Apoptoza i kaspazy w chorobach neurodegeneracyjnych ad 6

Ponadto podawanie dokomorowe szerokiego inhibitora kaspazy (zVAD-fmk) było neuroprotekcyjne i wydłużało czas przeżycia u myszy ALS o 22 procent. Figura 4. Figura 4. Neurologiczne zmiany u myszy z ALS. Panel A pokazuje aktywację neuronalnej kaspazy w osiowej sekcji rdzenia kręgowego 90-dniowej myszy z ALS (wybarwiony immunologicznie przeciwciałem kaspazy 1). W tym wieku mysz znajduje się na początku lub w środku stadium symptomatycznego. Nie ma aktywacji kaspazy w rogu grzbietowym ani w istocie białej. W stadium przedobjawowym (panel B) najwcześniejszym wykrytym sygnałem śmierci komórkowej jest aktywacja kaspazy neuronowej 1. Na tym etapie nie występują jawne oznaki śmierci komórki lub silna reakcja tkanki. We wczesnym stadium objawowym (panel C) występuje powszechna aktywacja kaspazy i kaspazy 3, uwalnianie cytochromu c oraz zmiany proapoptotyczne w rodzinie Bcl-2. Wewnątrzczołowe neurony ruchowe i aksony umierają, a obecne są reaktywne mikroglejoza i astrocytoza. Wraz z postępem choroby opisane powyżej wyniki stają się bardziej jawne (panel D) i towarzyszy im postępująca atrofia mięśni.
Długotrwały okres aktywacji kaspazy neuronowej (zwłaszcza kaspazy 1) wykryto u transgenicznych myszy ALS (Figura 4A) .38,42,43 W miarę starzenia tych myszy obserwowano stopniową regulację w górę transkrypcji mRNA RNA informacyjnego kaspazy (mRNA), następnie następuje zwiększenie ekspresji mRNA kaspazy 3 (Figura 4B). Pomimo traktowania myszy ALS enzymatycznym inhibitorem kaspazy zVAD-fmk, opóźnia się transkrypcyjna regulacja w górę kaspazy i kaspazy 3, co sugeruje, że istnieje niezależny od komórek zaraźliwy proces apoptotyczny u tych myszy (patrz poniżej). Te sekwencyjne zdarzenia są również wykrywane na poziomie aktywności enzymatycznej.38,40,43 Stwierdzenie aktywacji kaspazy i kaspazy 3 w próbkach rdzenia kręgowego od pacjentów z ALS wskazuje na kliniczne znaczenie tych modeli zwierzęcych ALS.38,78
Aktywność kaspazy 9, uwalnianie cytochromu c oraz zmiany proapoptotyczne w rodzinie Bcl-2 wykryto również w rdzeniach kręgowych myszy ALS67,79. Ponadto myszy ALS niosące transgeniczny gen Bcl-2 przeżyły dłużej niż inne myszy ALS.80
Choroba Huntingtona
Choroba Huntingtona jest autosomalnym dominującym zaburzeniem neurodegeneracyjnym, w którym specyficzna śmierć komórki występuje w neostriatum i korze.13,81 Początek pojawia się zwykle w czwartej lub piątej dekadzie życia, ze średnią przeżywalnością po rozpoczęciu 15 do 20 lat. Choroba Huntingtona jest powszechnie śmiertelna i nie ma skutecznego leczenia. Objawy obejmują charakterystyczne zaburzenie ruchowe (pląsawica Huntingtona), zaburzenia funkcji poznawczych i objawy psychiatryczne. Choroba jest wywoływana przez mutację kodującą nieprawidłową ekspansję powtórzeń poliglutaminowych kodowanych przez CAG w białku o nazwie huntingtyna.82
Odkrycie zmutowanego genu odpowiedzialnego za chorobę umożliwiło stworzenie jego transgenicznych modeli myszy.83 U tych myszy wykazano szlaki apoptotyczne i nowo opisane szlaki śmierci komórkowej, które nie są ani apoptotyczne ani nekrotyczne.84,85 Jeden z najwcześniejszymi zdarzeniami w okresach przedobjawowych i wczesnych objawowych choroby jest regulacja w górę receptora genu kaspazy.39 Wydarzenie to wydaje się wynikać z translokacji jądrowej N-końcowych fragmentów zmutowanej huntingtyny.86 W miarę postępu choroby kaspaza 3 gen ulega transkrypcyjnej regulacji w górę, a białko ulega aktywacji.35 W chorobie Huntingtona wykazano również aktywację kaspazy 8 i kaspazy 9 oraz uwalnianie cytochromu C.7,88
Rysunek 5
[więcej w: artroskopia biodra nfz, granat indeks glikemiczny, stomatologia estetyczna warszawa ]
[przypisy: czterochlorek węgla, ból kości łonowej w ciąży, kaspaza ]