Apoptoza i kaspazy w chorobach neurodegeneracyjnych ad 7

Choroba Huntingtona. Neurony pacjentów z chorobą Huntingtona zawierają jedną kopię allelu huntingtyny typu dzikiego (produkującego białko pomarańczowe) i jedną kopię zmutowanego allelu (wytwarzającego białko pomarańczowe i niebieskie). Prawdopodobnie jako część normalnej proteolizy huntingtyny generowany jest fragment N-końcowy. Zmutowane fragmenty N-końcowe kumulują się i agregują, tworząc neuronalne inkluzji wewnątrzjądrowych. Translokacja jądra komórkowego zmutowanych fragmentów N-końcowych w górę reguluje transkrypcję kaspazy 1. W miarę postępu choroby kaspaza aktywuje kaspazę 3. Kaspaza i kaspaza 3 rozszczepiają huntingtynę, wytwarzając fragmenty N-końcowe i powodując wyczerpanie huntingtyny. W miarę postępu choroby aktywowana jest funkcja Bid, uwalniając cytochrom c. Złożenie apoptosomu aktywuje kaspazę 9 i kaspazę 3. Postępująca aktywacja kaspazy prowadzi do dysfunkcji neuronów i śmierci komórek. Dowody zaczynają kumulować się zarówno w toksycznym działaniu fragmentów huntingtyny, jak i uszczupleniu huntingtyny w chorobie Huntingtona.35,39,89-91 Huntingtin jest substratem dla kaspazy i kaspazy 3.92,93 Wraz z postępem choroby zwiększona kaspaza pośredniczona przez kaspazę huntingtyny zwiększa wytwarzanie fragmentów huntingtyny i obniża poziom huntingtyny typu dzikiego (ryc. 5) .39 Wydaje się, że niektóre cechy choroby Huntingtona wynikają z wyczerpania tego białka94.
Dysfunkcja neuronowa spowodowana przez regulację w dół receptorów wiążących ważne neuroprzekaźniki jest kolejną ważną cechą choroby Huntingtona95. Wiemy, że ta regulacja w dół receptorów jest, przynajmniej częściowo, zdarzeniem, w którym pośredniczy kaspaza, ponieważ hamowanie kaspazy również hamuje regulację w dół receptorów.39 Dowody te sugerują, że kaspazy są mediatorami nie tylko śmierci komórki, ale także dysfunkcji komórek.
Kilka odkryć w mysich modelach choroby Huntingtona wykazano również w ludzkiej tkance mózgowej prążkowia, w tym aktywacji kaspaz 1, 3, 8 i 9 oraz uwalnianiu cytochromu C.39,87,88 myszy transgeniczne zostały wykorzystane jako narzędzie do oceny i wykazania skuteczności inhibitorów kaspazy, kreatyny i minocykliny w zwierzęcym modelu choroby Huntingtona.35,39,85
Minocyklina
Minocyklina to tetracyklina drugiej generacji o niezwykłych właściwościach neuroprotekcyjnych. Ponieważ hamuje wytwarzanie tlenku azotu przez indukowalną postać syntetazy tlenku azotu, minocyklina była oceniana w eksperymentalnych modelach niedokrwienia mózgu. Minocyklina znacznie zmniejszyła ciężkość uszkodzenia tkanki indukowanej niedokrwieniem i dysfunkcji neurologicznej50,51 Wraz z zapewnianą przez nią neuroprotekcją minocyklina zahamowała indukowaną niedokrwieniem regulację w górę syntazy tlenku azotu, kaspazy i mikroglejów reaktywnych.96 Neuroprotekcja za pomocą minocykliny zaobserwowano również w modelach myszy z chorobą Huntingtona, ALS, uszkodzeniem mózgu, chorobą Parkinsona i stwardnieniem rozsianym.35,67,97 Głównym mechanizmem działania minocykliny jest bezpośrednie hamowanie uwalniania cytochromu c; po drugie, hamuje dalsze zdarzenia związane ze śmiercią komórki – w szczególności aktywację kaspazy 3.67 Nie jest jasne, czy minocyklina hamuje reaktywną mikroglejozę lub produkcję syntazy tlenku azotu bezpośrednio lub przez proces wtórny, który następuje po zahamowaniu uwalniania cytochromu c
[patrz też: pieprzyk wikipedia, ubytek słuchu, artroskopia biodra nfz ]
[więcej w: pieprzyk wikipedia, akson olsztyn, gumtree radom ]