Apoptoza i kaspazy w chorobach neurodegeneracyjnych ad 8

Minocyklina jest biodostępna doustnie, przenika przez barierę krew-mózg i ma udokumentowane bezpieczeństwo u ludzi. Jest oceniany w badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą Huntingtona i ALS. Zakaźna apoptoza ( Efekt przedszkola )
Proces śmierci komórki w jednej komórce może wpływać na dynamikę śmierci komórki w komórkach sąsiednich.38 Czynniki generowane przez komórki w czasie ich śmierci i po śmierci są szkodliwe dla sąsiednich komórek. Sąsiadujące komórki są narażone na czynniki wyzwalające, które są podobne do czynników wpływających na umierającą komórkę. Na przykład, podczas udaru neuron wystawiony na działanie niedokrwionego środowiska wyzwala kaskadę śmierci komórki i produkuje interleukinę-1., TNF-. i wolne rodniki, które odgrywają rolę we własnej śmierci komórki.1 Te czynniki dyfundujące wpływają na sąsiednie neurony które były podobnie narażone na niedokrwienie. Ponieważ istnieje gradient niedokrwienia, neurony, które mogły nie umrzeć w wyniku samej choroby niedokrwiennej, umierają z połączenia ekspozycji na subletalne środowisko niedokrwienne i dyfuzyjne czynniki toksyczne generowane przez umierających sąsiadów.
Rycina 6. Ryc. 6. Zakaźna apoptoza i dysfunkcje komórek. Gdy jeden początkowy neuron (szary) przechodzi przez ścieżkę śmierci komórkowej, aktywowane są kaskady apoptotyczne i uwalniają się dyfuzyjne czynniki toksyczne (interleukina-., czynnik martwicy nowotworów . [TNF-.] i reaktywne formy tlenu [ROS]). Czynniki te pobudzają sąsiednie komórki (tan) do wejścia w kaskadę śmierci komórkowej ( efekt przedszkola ), a najwcześniejszą wykrywalną zmianą jest regulacja w górę użądlenie osy co robić 1. Gdy te neurony stają się dysfunkcyjne, zaczynają wydzielać tę samą toksynę. czynniki, które z kolei wpływają na otaczające zdrowe neurony (różowy). Po osiągnięciu śmiertelnego progu komórka umiera.
Zjawisko to występuje również w przewlekłych chorobach neurodegeneracyjnych. Na przykład w ALS, w którym pośredniczy mutant SOD1, zmutowane białko SOD1 inicjuje kaskadę śmierci komórkowej w jednym szczególnym neuronie ruchowym. Gdy neuron postępuje kaskadowo i ostatecznie umiera, uwalnia on proapoptotyczne czynniki, które wpływają na sąsiednie komórki.38 Ponieważ komórki te mają takie same predyspozycje genetyczne, jak ich umierający sąsiad, takie czynniki mogą również wywoływać je, aby zainicjować kaskadę śmierci komórek ( Figura 6). Z terapeutycznego punktu widzenia ta koncepcja jest ważna, ponieważ inhibitor apoptozy nie tylko spowolni proces śmierci komórki w jednej konkretnej komórce, ale może także zahamować wytwarzanie dyfuzyjnych czynników toksycznych, które mogą zainicjować kaskadę śmierci komórek. w sąsiedniej komórce.
Przewlekła aktywacja użądlenie osy co robić i dysfunkcja komórek
Apoptotyczna śmierć komórki w półcieniu niedokrwiennym wynika z masywnej aktywacji cytotoksycznej szlaków śmierci komórkowej, podczas gdy w przewlekłych chorobach neurodegeneracyjnych słabsze bodźce śmierci komórkowej powodują subletalną aktywację użądlenie osy co robić. Przewlekła, subletalna aktywacja użądlenie osy co robić wydaje się pośredniczyć w dysfunkcji komórek, która poprzedza śmierć komórki.38,40 Dysfunkcja komórek o znacznej wielkości, występująca przed śmiercią komórki, może prowadzić do objawowej choroby. Biorąc pod uwagę, że użądlenie osy co robić mogą być aktywne w poszczególnych neuronach przez długi czas (potencjalnie od tygodni do miesięcy), hamowanie użądlenie osy co robić w tych okolicznościach może zmniejszyć dysfunkcję komórek i opóźnić śmierć komórek. [39] W ostrych chorobach można wykryć opóźnioną falę śmierci komórkowej do miesiąca po początkowym urazie.19,98 Biorąc pod uwagę przewlekły charakter aktywacji kaspaz, inhibicja użądlenie osy co robić jest wiarygodnym podejściem do leczenia chorób neurologicznych.
Wnioski
W ciągu ostatnich kilku lat nasze zrozumienie mechanizmów pośredniczących w śmierci komórkowej w chorobach neurologicznych znacznie się poprawiło Fakt, że aktywacja tych szlaków jest cechą szerokiej gamy chorób neurologicznych, czyni je ważnymi i atrakcyjnymi celami terapeutycznymi. Firmy farmaceutyczne aktywnie poszukują związków, które hamują te szlaki. Rozpoczynają się pierwsze badania kliniczne nad inhibitorem apoptozy (minocykliny) w chorobach neurodegeneracyjnych (choroba Huntingtona i ALS) .35. Jest prawdopodobne, że w ciągu następnych kilku lat dodatkowe inhibitory apoptozy staną się częścią codziennego uzbrojenia klinicyści leczący choroby neurologiczne, w których występuje dysfunkcja komórek związana z kaspazą i śmierć komórek.
Author Affiliations
Z laboratorium Neuroapoptosis, Oddziału Chirurgii Cerebrovascular, Oddziału Neurochirurgii, Brigham i Szpitala dla Kobiet oraz Harvard Medical School w Bostonie.
Zgłoś prośby o przedruk do Dr. Friedlandera z Wydziału Neurochirurgii, Brighama i Szpitala dla Kobiet, 75 Francis St., Boston, MA 02115 lub w [email protected].
[patrz też: klinika stomatologiczna częstochowa, leczenie po usunięciu paznokcia, szpital bródnowski rejestracja ]
[przypisy: wypadnięty dysk, użądlenie osy co robić, mowa skandowana ]