Apoptoza i kaspazy w chorobach neurodegeneracyjnych czesc 4

W cytoplazmie cytochrom c wiąże się z Apaf-1, tworząc apoptosom – kompleks cząsteczkowy składający się z cytochromu c, Apaf-1, ATP i prokaspazy 9. Apoptosom aktywuje kaspazę 9,30,52, poprzedzającą inicjację apoptozy. Ten mechanizm powoduje regulację uwalniania kluczowego etapu cytochromu w inicjacji apoptozy (Ryc. 3) .6,53 Członkowie rodziny Bcl-2 są proapoptotyczni lub antyapoptotyczni. Równowaga pomiędzy sygnałami proapoptotycznymi i antyapoptotycznymi z rodziny Bcl-2 odgrywa kluczową rolę w uwalnianiu cytochromu c.6,54,55. Ponadto członkowie rodziny kaspaz mogą wpływać na równowagę sygnałów proapoptotycznych i antyapoptotycznych z Bcl-2. rodzina. Na przykład, kaspaza 8 i kaspaza rozszczepiają Bid, członka rodziny Bcl-2, wytwarzając skrócone fragmenty o działaniu proapoptotycznym.56 Oprócz cytochromu c, inne modulatory śmierci komórkowej w mitochondriach są uwalniane podczas procesu apoptotycznego.
Inhibitory apoptozy
Aby kontrolować nieprawidłową aktywację kaspazy, która może zabić komórkę, dodatkowe cząsteczki hamują szlaki za pośrednictwem kaspaz. Wśród nich są białka znane jako inhibitory apoptozy. Te inhibitory oddziałują bezpośrednio z modulatorami śmierci komórkowej. Na przykład związany z chromosomem X inhibitor apoptozy i neuronowy inhibitor apoptozy to białka w neuronach, które bezpośrednio hamują aktywność kaspazy 3 i chronią neurony przed uszkodzeniem niedokrwiennym.34,55,57
Kaspazy w chorobach neurologicznych
Kaspazy odgrywają zasadniczą rolę w progresji różnych zaburzeń neurologicznych. Pomimo różnych przyczyn takich zaburzeń, mechanizm śmierci komórkowej jest podobny w szerokim spektrum chorób neurologicznych. 375 58 Jednakże, wyzwalanie nieprawidłowej aktywacji kaspazy w większości tych chorób nie jest dobrze zrozumiałe. W ostrych chorobach neurologicznych dochodzi zarówno do śmierci apoptotycznej, w której pośredniczy martwica jak i kaspaza.11,17,35,69,60. Natomiast w przewlekłych chorobach neurodegeneracyjnych szlaki apoptozy, w których pośredniczy kaspaza, odgrywają dominującą rolę w pośredniczeniu w dysfunkcji komórek i śmierci komórek. 38, 36, 61, 62. Podstawową różnicą między ostrymi i przewlekłymi chorobami neurologicznymi jest wielkość bodźca powodującego śmierć komórki. Im większy bodziec w ostrych chorobach, tym nekrotyczna i apoptotyczna śmierć komórek, natomiast łagodniejsze obrażenia w chorobach przewlekłych zapoczątkowują apoptotyczną śmierć komórki.
Ostre choroby neurologiczne
Udar niedokrwienny był pierwszą chorobą neurologiczną, w której udokumentowano aktywację kaspazy (kaspazy 1). Ponadto hamowanie kaspaz zmniejsza uszkodzenie tkanek i pozwala na znaczną poprawę neurologiczną.44,63,64 Aktywacja kaspaz 1, 3, 8, 9, i 11 oraz uwalnianie cytochromu c zostały wykazane w niedokrwieniu mózgu, 41, 65-67, a rodzina Bcl-2 również była obciążona 68,69 myszy, które wykazują ekspresję dominującej negatywnej konstrukty kaspazy lub które mają niedobór kaspaza lub kaspaza 11 mają znaczną ochronę przed uszkodzeniem niedokrwiennym.44,65,70 Wstępne traktowanie farmakologiczne myszy szerokim inhibitorem kaspazy lub semiselektywnymi inhibitorami kaspazy i kaspazy 3 lub opóźnione leczenie inhibitorem kaspazy 3 chroni mózg przed uszkodzeniem ischemicznym 64,71
Istnieje wzorzec połączonej nekrotycznej i apoptotycznej śmierci komórki po urazie niedokrwiennym lub urazowym.15,18-20,36,59 W niedokrwieniu, martwica śmierci komórek występuje w rdzeniu zawału, gdzie niedotlenienie jest najcięższe i prowadzi do nagłego zaprzestanie dostaw energii i ostry upadek komórkowy
[przypisy: jakie są choroby zakaźne, szpital bródnowski rejestracja, granat indeks glikemiczny ]
[hasła pokrewne: gumtree myślenice, hepatil trawienie, wyszukiwarka skierowań nfz ]