Apoptoza i kaspazy w chorobach neurodegeneracyjnych

Ostre i przewlekłe choroby neurodegeneracyjne są chorobami związanymi z wysoką zachorowalnością i śmiertelnością, a do ich leczenia dostępnych jest niewiele lub brak jest skutecznych opcji. Charakterystyczne dla wielu chorób neurodegeneracyjnych – takich jak udar, uraz mózgu, uraz rdzenia kręgowego, stwardnienie zanikowe boczne (ALS), choroba Huntingtona, choroba Alzheimera i choroba Parkinsona – jest śmierć komórek nerwowych.1 Biorąc pod uwagę, że tkanka centralnego układu nerwowego ma bardzo ograniczona, jeśli w ogóle, zdolność regeneracyjna, jest niezwykle ważne, aby ograniczyć szkody spowodowane przez śmierć neuronów.2-5 W ostatniej dekadzie dokonano znacznego postępu w zrozumieniu procesu śmierci komórki.6 W tym artykule dokonuję przeglądu przyczyny i mechanizmy śmierci komórek nerwowych, szczególnie w odniesieniu do rodziny kaspaz proteaz związanych ze śmiercią komórki. Przejrzę dowody łączące określone szlaki śmierci komórek z chorobami neurologicznymi i przedyskutuję, w jaki sposób wiedza na temat mechanizmów śmierci komórki doprowadziła do opracowania nowych strategii terapeutycznych. Rodzaje śmierci komórki
Śmierć komórki następuje przez martwicę lub apoptozę. 7-9 Te dwa mechanizmy mają różne histologiczne i biochemiczne sygnatury. W martwicy, bodziec śmierci (np. Niedokrwienie) jest często bezpośrednią przyczyną zgonu komórki. W przypadku apoptozy bodziec śmierci aktywuje kaskadę zdarzeń, które kierują zniszczeniem komórki. W przeciwieństwie do martwicy, która jest procesem patologicznym, apoptoza jest częścią normalnego rozwoju (fizjologiczna apoptoza); występuje jednak również w wielu chorobach (nieprawidłowej apoptozie).
Martwica
Nekrotyczna śmierć komórki w ośrodkowym układzie nerwowym następuje w wyniku ostrego niedokrwienia lub urazowego uszkodzenia mózgu lub rdzenia kręgowego.10,11 Występuje w obszarach najbardziej dotkniętych nagłym zapaścią biochemiczną, która prowadzi do powstawania wolnych rodników i ekscytotoksyn (np. glutaminian, cytokiny cytokinowe i wapń). Histologicznymi cechami martwiczej śmierci komórki są pęcznienie mitochondrialne i jądrowe, rozpuszczanie organelli i kondensacja chromatyny wokół jądra. Następstwem tego zdarzenia jest pęknięcie błon jądrowych i cytoplazmatycznych oraz degradacja DNA przez przypadkowe cięcia enzymatyczne w cząsteczce.9,12 Biorąc pod uwagę te mechanizmy i szybkość, z jaką ten proces zachodzi, nekrotyczna śmierć komórek jest niezwykle trudna do leczenia lub zapobiegania .
Apoptoza
Ryc. 1. Ryc. 1. Embola w bifurkacji tętnicy środkowej mózgu. Terytorium perfundowane tą tętnicą i obszary z niewielkim przepływem bocznym lub bez nich są narażone na ekstremalne niedotlenienie i martwą śmierć komórek. W półcieniu, w którym występuje pewien stopień pobocznego przepływu krwi, gradient perfuzji tkankowej ustala próg między martwicą komórek, śmiercią komórek apoptotycznych i przeżywalnością tkanki.
Apoptotyczna śmierć komórki, znana również jako programowana śmierć komórki, może być cechą zarówno ostrych, jak i przewlekłych chorób neurologicznych.1,9,13 Po ostrych zniewagach apoptoza występuje w obszarach, które nie są poważnie dotknięte przez uszkodzenie. Na przykład, po niedokrwieniu, martwica komórek jest martwa w rdzeniu zmiany, gdzie niedotlenienie jest najcięższe, a apoptoza występuje w półcieniu, gdzie poboczny przepływ krwi zmniejsza stopień niedotlenienia (Figura 1) .10-14-16 Śmierć apoptotyczna jest również składnikiem zmiany, która pojawia się po uszkodzeniu mózgu lub rdzenia kręgowego.11,17-20 W przewlekłych chorobach neurodegeneracyjnych jest dominującą formą śmierci komórkowej.21-23
W procesie apoptozy kaskada biochemiczna aktywuje proteazy, które niszczą cząsteczki potrzebne do przeżycia komórek i inne, które pośredniczą w programie samobójstwa komórek
[podobne: szpital bródnowski rejestracja, endometrium z oznakami proliferacji, granat indeks glikemiczny ]
[więcej w: wypadnięty dysk, użądlenie osy co robić, mowa skandowana ]