Synteza aldosteronu w marnowaniu soli Wrodzona hiperplazja nadnerczy z całkowitym brakiem nadnerczy 21-hydroksylazy czesc 4

W przeciwieństwie do tego, gdy pacjent miał 9 lat, aktywność reniny w osoczu: stosunek wydalania aldosteronu-18-glukuronidu wynosił 4,7, podczas gdy spożycie sodu wynosiło 75 mmol na dzień, a bilans sodu był nadal nieznacznie ujemny, nawet w przypadku leczenia mineralokortykoidami (Tabela 1). ). Stosunek konwersji [3H] progesteronu do [3H] deoksykortykosteronu wynosił 0,28 procent (normalny, 1,3 . 0,2 procent). Wyniki dla pozostałych czterech pacjentów przedstawiono również w tabeli 1. Ich stosunek aktywności reninowej osocza do wydalania aldosteronu-18-glukuronidu, dostosowany do zmian w powierzchni ciała od dzieciństwa do dorosłości, był wyraźnie podwyższony, począwszy od 1,9 do 19,4 w warunkach umiarkowanego do ciężkiego ograniczenia sodu. Pacjent 2, który miał najniższy wskaźnik, miał utrzymujący się ujemny bilans sodu i łagodną hiponatremię. (Jego stosunek do konwersji [3H] progesteronu do [3H] deoksykortykosteronu wynosił 0,98 procent.) Objawowa hiponatremia (stężenie sodu w surowicy, 123 nmol na litr) rozwinięta u Pacjenta 5 po zaledwie dwóch dniach ograniczenia sodu. U żadnego z czterech pacjentów nie było 24-godzinnej szybkości wydalania aldosteronu w moczu większej niż 13,9 nmola na metr kwadratowy na dobę, nawet gdy ich poziom aktywności reninowej w osoczu był znacznie podwyższony.
Chociaż pacjenci 3, 4 i 5 mieli te same mutacje, mieli zmienną odpowiedź na niedobór sodu. Pacjenci 4 i 5 mieli stosunkowo cięższy niedobór aldosteronu, z aktywnością reniny w osoczu: stosunek aldosteronu-18-glukuronidu w moczu, odpowiednio, 19,4 i 11,3, podczas gdy Pacjent 3 miał stosunek 5,8 w podobnych warunkach badania.
Dyskusja
Korelowaliśmy kliniczne, biochemiczne i molekularne odkrycia genetyczne u pięciu pacjentów, u których stwierdzono niedobór 21-hydroksylazy powodujący zanik soli w okresie niemowlęcym. Wszyscy, z wyjątkiem jednego pacjenta, mieli uporczywe upośledzenie syntezy aldosteronu związane z homozygotyczną delecją lub równoważnie ciężkimi mutacjami w CYP21. Odkrycie, że jeden pacjent miał złagodzenie niedoboru aldosteronu z wiekiem i że troje pacjentów z identycznymi genotypami miało zmienną odpowiedź na deprywację sodu (pacjenci od 3 do 5) wskazują, że inne czynniki przyczyniają się do obrazu klinicznego w tej postaci wrodzonego przerostu kory nadnerczy. Nie jest jasne, dlaczego u jednego pacjenta nastąpiła tak duża poprawa w biosyntezie aldosteronu, jak ona się starzeje. Zasadniczo poprawę tę można tłumaczyć wzrostem syntezy lub aktywności częściowo aktywnego zmutowanego enzymu P-450c21. Alternatywnie można to wytłumaczyć aktywacją innego nadnerczowego ratunkowego enzymu, odmiennego od P-450c21, o aktywności 21-hydroksylazy. Ludzki P-450c21 nie ulega ekspresji w tkankach pozachorowych32 iw związku z tym nie może pośredniczyć w 21-hydroksylacji pozadrenaliny, która występuje u zdrowych osób.
W przypadku mutacji CYP21, które częściowo zaburzają funkcję 21-hydroksylazy, wyraźny wzrost aktywności reninowej osocza może prowadzić do syntezy aldosteronu, a zatem do równowagi sodowej. Jednakże pacjent miał homozygotyczną delecję genów CYP21, a czterej inni pacjenci mieli mutacje, które doprowadziły do zakończenia translacji przed przypuszczalnym miejscem wiążącym hemu P-450c21, bez którego nie zachodzi enzym zależny od cytochromu P-450. całkowicie nieaktywny
[hasła pokrewne: mowa skandowana, czterochlorek węgla, paula banot ]