Synteza aldosteronu w marnowaniu soli Wrodzona hiperplazja nadnerczy z całkowitym brakiem nadnerczy 21-hydroksylazy

Pacjenci z wrodzoną hiperplazją kory nadnerczy z powodu niedoboru 21-hydroksylazy nie mogą odpowiednio zsyntetyzować kortyzolu, a ponad dwie trzecie z nich ma równoległy blok w biosyntezie aldosteronu.1 Nieskuteczna synteza kortyzolu powoduje nadmierne wytwarzanie androgenów nadnerczowych, które nie wymagają 21-hydroksylacji do ich syntezy i wynikających z tego objawów nadmiaru androgenów, takich jak niejednoznaczne narządy płciowe u kobiet i nieprawidłowy wzrost somatyczny obu płci. Nieodpowiednia synteza aldosteronu prowadzi do niewłaściwego marnowania soli z ryzykiem zapaści naczyniowej i śmierci w przypadku jej braku. Molekularne podstawy genetyczne tego schorzenia zostały szczegółowo scharakteryzowane.2, 3 Gen CYP21 (poprzednio nazywany CYP21B) koduje mikrosomalny cytochrom P-450 odpowiedzialny za steroidowe 21-hydroksylowanie. Wszystkie mutacje zidentyfikowane do tej pory w genie CYP21 to delecje lub przeniesienia szkodliwych sekwencji z sąsiedniego pseudogenu CYP21P (poprzednio określanego jako CYP21A) do aktywnego genu CYP21 (konwersja genu) .4, 5
Mądrość kliniczna sugeruje, że fenotypowa ostrość choroby jest bezpośrednio związana ze stopniem niedoboru enzymu. Pomysł ten wspierają badania in vitro ekspresji genów, które sugerują, że fenotypowa postać choroby może być związana ze stopniem enzymatycznego kompromisu nadawanego przez daną mutację.6, 7 Niedociągnięcia tej koncepcji obejmują brak konsekwentnego zastosowana definicja objawów klinicznych postaci marnowania soli w odróżnieniu od prostej postaci wirylizacji wrodzonego przerostu kory nadnerczy z powodu niedoboru 21-hydroksylazy, występowania niezgodności w rodzinach w zakresie ekspresji wyniszczenia soli, 8 9 10 11 i zmienności w fenotypie w czasie 9, 10, 12 13 14
Niniejsze badanie zostało zapoczątkowane, gdy 19-letnia kobieta z ciężkim zaburzeniem marnowania 21-hydroksylazy została poddana ponownej ocenie po 4-letniej przerwie w opiece medycznej, w tym 1 2-letnim okresie, podczas którego nie przyjmowała glukokortykoidów lub mineralokortykoidy. W świetle genetycznych badań molekularnych u tego pacjenta, u których stwierdzono homozygotyczną delecję genu CYP21, jej zdolność do przetrwania bez leczenia kortyzolem wydawała się paradoksalna. W związku z tym przeprowadziliśmy badania hormonalne u niej i czterech innych pacjentów, u których spełnione zostały następujące kryteria: u noworodka wystąpił kryzys wyniszczający sól; dostępne były podłużne dane kliniczne, hormonalne i metaboliczne; i był całkowity brak funkcjonalnego enzymu P-450c21, jak przewidziano w analizie genetycznej molekularnej. Naszym celem było zbadanie w czasie korelacji między stanem klinicznym i hormonalnym a genotypem w klasycznym niedoborze 21-hydroksylazy.
Metody
Pacjentów badano w sposób opisany poniżej w Centrum Badań Klinicznych dla Dzieci w New York Hospital-Cornell Medical Center. Protokół badania został zatwierdzony przez instytucjonalny komitet przeglądowy, a pacjenci lub ich rodzice wyrazili świadomą zgodę.
Pacjent
Tabela 1. Tabela 1. Profile biochemiczne pięciu pacjentów z marnowaniem soli Wrodzona hiperplazja nadnerczy (niedobór 21-hydroksylazy). Dziewczyna ważąca 2,5 kg urodziła 32-letnia kobieta (gravida 8, para 4) po normalnym okresie ciąży
[hasła pokrewne: kaspazy, gumtree radom, pieprzyk wikipedia ]