Związek wielolekowej oporności w epilepsji z polimorfizmem w genie transportera leków ABCB1 ad 5

Nasze dane pokazują dowody na istnienie nierównowagi powiązania rozciągającej się od co najmniej egzonu 26 do eksonu 12 i być może dalej. Zgodnie z innymi aktualnymi dowodami, wykazaliśmy również, że badany region genu ABCB1 ma prostą strukturę haplotypu, obejmującą pięć wspólnych haplotypów. Te powszechne haplotypy tworzyły spójną sieć kompatybilną z procesem mutacji bez rekombinacji (chociaż rzadkie haplotypy wykazywały niekonsekwencje, które mogły powstać w wyniku rzadkich zdarzeń rekombinacji). Zatem niskie wartości r2 między niektórymi polimorfizmami pojedynczego nukleotydu, przedstawione w Tabeli 3, nie wskazują na zwiększony poziom rekombinacji, ale raczej różne klady lub grupy mutacyjne. To implikuje, że może być wiele polimorfizmów zawartych w tym bloku nierównowagi sprzężeń, które mają wysoki poziom r2 z polimorfizmem C3435T, jeśli wystąpiły w podobnej części genealogii, co polimorfizm C3435T. W ten sposób możliwe jest uzyskanie wiarygodnego prognozowania klinicznego oporności na lek bez zidentyfikowania wariantu przyczynowego, ale możliwość, że mogą istnieć różne wzorce asocjacji w różnych populacjach, oznacza, że może być konieczna opieka w stosowaniu takich predyktorów w heterogenicznych populacjach. W rzeczywistości rozległa nierównowaga powiązania między ABCB1 ilustruje wadę analityczną struktury blokowej nierównowagi powiązania w ludzkim genomie26: dane asocjacyjne mogą nie dostarczać dokładnych informacji o lokalizacji wariantu przyczynowego.27 Ostateczna identyfikacja miejsca przyczynowego może wymagać szczegółowe analizy funkcjonalne. Zauważamy jednak, że ABCB1 może być nietypowy pod tym względem, ponieważ ma fenotyp pośredni o wysokiej częstości występowania, który mógłby pomóc wskazać wariant przyczynowy. Na przykład, pomimo wysokiego poziomu nierównowagi powiązania między genami, wydaje się, że niektóre z rzadkich haplotypów z C3435T zostały wygenerowane przez rekombinację. Tak więc, jeśli asocjacja jest niekompletna, ocena poziomów ABCB1 u osób z rzadkimi rekombinowanymi haplotypami może pomóc wskazać wariant odpowiedzialny za zmienioną ekspresję. Taką ocenę można wykonać w wyciętej tkance mózgowej od pacjentów z epilepsją.
Istnieje mechaniczna wiarygodność obserwowanego związku między ABCB1 a padaczką lekooporną. Fluorescencja rodaminy pozwala na ilościowe określenie zmian w jego wewnątrzkomórkowej retencji powodowanej przez zmiany w aktywności ABCB1, dla której jest substratem. Porównując wewnątrzkomórkową retencję rodaminy w różnych kontrolowanych warunkach, Hitzl i in. określił wpływ polimorfizmu C3435T na transport ABCB1.22 W leukocytach CD56 + obwodowej krwi od ochotników wykazali zmniejszoną retencję rodaminy, marker zwiększonego transportu leku ABCB1, w leukocytach od osobników z genotypem CC, w porównaniu z osobnikami z Genotyp TT. Leukocyty od osób z genotypem CT miały pośrednią funkcję, dostarczając dowodów na istnienie zależnego od sekwencji nukleotydów poziomu funkcji ABCB1 u tych osobników. Ustalenia te zostały następnie potwierdzone. 24 Poziomy leukocytów informacyjnego RNA ABCB1 wykazywały podobny trend; najwyższe poziomy były u osób z genotypem CC i najniższymi poziomami u osobników z genotypem TT
[patrz też: profi med, szpital bródnowski rejestracja, użądlenie osy co robić ]
[więcej w: wypadnięty dysk, użądlenie osy co robić, mowa skandowana ]