Związek wielolekowej oporności w epilepsji z polimorfizmem w genie transportera leków ABCB1 ad 6

Transport rhodaminy jest silnym wskaźnikiem zdolności ABCB1.2 do transportu leków. Wyniki te pokazują, że polimorfizm C3435T jest naprawdę związany ze zdolnością ABCB1 do transportu leków i zapewnia mechanizm leżący u jego podstaw. Miejsce działania obserwowanego związku prawdopodobnie znajduje się w miąższu mózgu. ABCB1 jest obecny w barierze krew-mózg, a myszy z nokautem ABCB1 mają wyższe poziomy substratów ABCB1 w mózgu niż myszy typu dzikiego29. Chociaż genotyp CC był słabo związany ze zmniejszonym poziomem fenytoiny w surowicy, lek przeciwpadaczkowy będący substratem dla ABCB1 , u poddanych tureckich, 30 wszystkich naszych pacjentów z lekooporną padaczką otrzymywało własne indywidualne maksymalne tolerowane dawki leków przeciwpadaczkowych. Wydaje się zatem mało prawdopodobne, aby polimorfizmy w genach kodujących białka metabolizujące leki mogły wyjaśniać nasze wyniki; żadne takie polimorfizmy nie zostały jeszcze silnie skorelowane z padaczką lekooporną. Ponadto, nadekspresję ABCB1 przez komórki glejowe parenchymalne w mózgu, które skutecznie stanowią drugą barierę krew-mózg, zidentyfikowano w wyciętych próbkach od osobników z lekooporną padaczką i ograniczono do regionu epileptogennego.9 Większość (80 procent) takich poddanych zabiegowi chirurgicznemu osób, u których nie wystąpił napad padaczkowy po resekcji chirurgicznej, nawet przy zmniejszonej dawce leku przeciwpadaczkowego, co sugeruje, że zlokalizowana nadekspresja w obszarze epileptogennym mózgu jest ważniejsza niż ekspresja w innym miejscu, na przykład dwunastnicy. U myszy, ogólnoustrojowe farmakologiczne hamowanie ABCB1 prowadzi do zwiększenia poziomów nelfinawiru substratu ABCB1 w mózgu, przy jedynie niewielkich zmianach w poziomie plazmy.31
Nasze dane pokazują, że fenotyp lekooporności w epilepsji jest związany z polimorfizmem ABCB1 3435. Chociaż pacjenci z padaczką lekooporną oraz z padaczką reagującą na leki nie byli uwarstwieni, wszyscy byli obserwowani w jednym ośrodku referencyjnym, a zatem nie byli przypadkowymi pacjentami. Dlatego nie możemy z tych danych wywnioskować prawdopodobieństwa wystąpienia oporności związanej z genotypem ABCB1 w ogólnej populacji pacjentów z padaczką. W badanej grupie pacjentów prawdopodobieństwo oporności wynosi 75,3% dla genotypu CC i 53,4% dla genotypu TT. Dlatego też czynniki genetyczne inne niż ABCB1 lub czynniki środowiskowe (lub oba) muszą również przyczyniać się do odpowiedzi. Prawdopodobnie nie wszystkie leki przeciwpadaczkowe są substratami ABCB1, ponieważ niektóre, takie jak wigabatryna, nie są lipofilowymi płaskimi cząsteczkami. Rzeczywiście, oporność na leki w padaczce jest najprawdopodobniej wieloczynnikowa, połączona z niezidentyfikowanymi mechanizmami.
Nasze wyniki sugerują nowe możliwości wczesnego przewidywania molekularnego lekooporności u pacjentów z padaczką. Stosowanie leków przeciwpadaczkowych, które nie są substratami ABCB1, hamowanie ABCB1,32 lub rozwój leków, które mogą ominąć ABCB1, może poprawić skuteczność leczenia u niektórych pacjentów z lekooporną padaczką.
[hasła pokrewne: jakie są choroby zakaźne, silne leki przeciwbólowe na recepte lista, szpital bródnowski rejestracja ]
[patrz też: zgrubienie pod pachą, szpital bródnowski rejestracja, symfaxin ]