Związek wielolekowej oporności w epilepsji z polimorfizmem w genie transportera leków ABCB1 czesc 4

Aby zminimalizować jawną stratyfikację populacji, wszyscy badani pochodzili z tej samej kliniki szpitalnej. W grupach lekoopornych i reagujących na leki, odpowiednio 187 i 110 pacjentów miało kolor biały, a 13 i 5 pacjentów stanowili odpowiednio Azjaci (P = 0,43). Związek utrzymywał się, gdy analiza była ograniczona do białych pacjentów (tabela 1). Nie było znaczącej różnicy między tymi z padaczką lekooporną a tymi z padaczką reagującą na lek pod względem proporcji częściowych, uogólnionych lub niesklasyfikowanych zespołów epilepsji (dane nie przedstawione). Tabela 2. Tabela 2. Rozkład polimorfizmów insercji Alu wśród pacjentów z padaczką lekooporną i wrażliwą na leki. Aby ustalić, czy grupy lekooporne i reagujące na leki mogą być ukryte w stratyfektach, przeanalizowaliśmy niepowiązane markery genomowego DNA (markery insercji Alu) w różnych pozycjach w całym genomie. Nie stwierdzono znaczących odchyleń od równowagi Hardy ego-Weinberga dla siedmiu markerów w grupie opornej na lek lub reagującej na lek (Tabela 2). Średnia statystka .2 dla porównania częstości alleli między grupami lekoopornymi i reagującymi na lek wynosiła 0,94, co sugeruje, że dwie kohorty nie były znacząco uwarstwione. Jako dodatkową korektę do stratyfikacji, 17 podzieliliśmy obserwowane .2 przez maksimum .2 w miejscach niepowiązanych17, zgodnych z obserwowaną średnią wartością 0,96 i stwierdziliśmy, że allel ABCB1 3435 C pozostawał znacząco nadreprezentowany wśród pacjentów z padaczką lekooporną w porównaniu z tymi z padaczką reagującą na lek (p <0,05).
Tabela 3. Tabela 3. Porównania parami dla dylematu sprzężenia między pięcioma locus polimorfizmu pojedynczego nukleotydu w ABCB1. Tabela 4. Tabela 4. Haplotypy pięciu loci z pojedynczym nukleotydem-polimorfizmem w ABCB1. Genotypowanie w 32 europejskich triach (matka, ojciec i dziecko) polimorfizmów ABCB1 w intronie 2 i eksonach 12a, 12b, 21 i 26 wykazało wysoki stopień nierównowagi powiązań między co najmniej 12 a 26 (Tabela 3). Nierównowaga sprzężeń może również rozciągać się w górę od eksonu 12, ale znacznik przed eksonem 12 nie był dostatecznie polimorficzny, aby oszacować poziom asocjacji. Zaobserwowano prosty wzorzec grup polimorfizmów pojedynczego nukleotydu lub haplotypu, w którym pięć powszechnych haplotypów stanowiło 88,5% chromosomów rodzicielskich, dla których dostępna była pełna informacja fazowa (haplotypy A, B, C, D i E) ( Tabela 4).
Dyskusja
Rola ABCB1 w oporności na leczenie epilepsji ma biologiczną wiarygodność. ABCB1 przyczynia się do oporności na leki w innych chorobach, w tym w wielu postaciach raka, 19 reumatoidalnym zapaleniu stawów, 20 i chorobie zapalnej jelita.21 Postulowana rola produktu genowego w patofizjologii choroby może być poparta przez wykazanie, że polimorfizmy w genie kodującym mogą wpływać na ta rola. U białych genotyp ABCB1 3435 TT jest związany z niskim poziomem ABCB1 w enterocytach, 12 komórkach CD56 + naturalnego zabójcy, 22 i komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej.23 W porównaniu z genotypem CC genotyp TT jest również związany z ograniczeniem funkcjonalnym, związane z wyższymi stężeniami digoksyny w substracie 12. Wyniki innych badań są sprzeczne: jeden sugerował, że genotyp TT wiąże się ze zwiększonymi poziomami ABCB1 i obniżonymi poziomami w osoczu substratu feksofenadyny u białych Amerykanów i czarnych Amerykanów, 24 natomiast Różnica w poziomach feksofenadyny w osoczu była widoczna u białych badanych Niemców.25 Wykazaliśmy, że polimorfizm C3435T w ABCB1 jest związany z lekoopornością w epilepsji, niezależnie od rodzaju padaczki lub stosowanego leku przeciwpadaczkowego.
Chociaż związek ze zmiennością w genie ABCB1 jest silny, ostatnie dowody na to, że ludzki genom jest zbudowany w blokach nierównowagi sprzężeń26 oraz fakt, że ten dobrze znany polimorfizm C3435T milczy, podnoszą możliwość, że polimorfizm nie jest sam w sobie przyczynowy, ale raczej w nierównowaga sprzężeń z wariantem przyczynowym
[więcej w: implanty zębowe warszawa, stomatologia estetyczna warszawa, sanatorium odchudzające dla dorosłych ]
[przypisy: pieprzyk wikipedia, akson olsztyn, gumtree radom ]